Endokrinní disruptory (dále jen ED) jsou chemické látky narušující hormonální regulace v organismu. To může vést k různým typům onemocnění nebo nežádoucím účinkům na zdraví, od narušení vývoje, reprodukce až po poruchy metabolismu. ED tak představují v současnosti jedno z nejkritičtějších rizik pro veřejné zdraví. Aby bylo možné používání těchto látek v rámci Evropské unie regulovat, je třeba vyvinout nové a účinné metody testování jejich škodlivých účinků.
Projekt OBERON si kladl za cíl přispět k vytvoření jednotné testovací strategie konkrétně pro detekci vlivu ED na metabolická onemocnění, jako jsou obezita, diabetes II. typu, nebo jaterní steatóza. Za tímto účelem projekt kombinoval poznatky získané z epidemiologických studií, pokročilých in silico výpočetních modelů predikujících biologickou aktivitu látek z jejich chemické struktury a vlastností, s experimentálními metodami využívajícími tkáňové kultury in vitro a raná vývojová stádia ryb in vivo. To bylo podpořeno využitím nástrojů systémové biologie a tzv. omikových technologií, které mapovaly změny v genové expresi a metabolických drahách v důsledku působení endokrinních disruptorů (EDs).
Podrobně byly prozkoumány ED, které se nejčastěji nacházejí v prostředí a v lidských populacích. Cílem projektu pak bylo prokázat kauzalitu mezi jejich působením a účinky, které mají na lidské zdraví, podrobně popsat zapojené molekulární a biochemické procesy, a vyvinout nástroje, které by nebezpečné účinky látek narušujících lidský metabolismus dokázaly spolehlivě rozpoznat.
„Projekt byl zaměřen ve svém jádru na otázku, jestli tyto látky mohou lidský metabolismus narušovat a jakými způsoby se toto odehrává. Na základě toho pak navrhnout a vyvinout nástroje, díky kterým bychom nebezpečné látky s takovými efekty byli v budoucnu schopni včas rozpoznat a reagovat regulačními opatřeními dříve, než se začnou vyrábět a používat,“ vysvětluje spoluřešitel projektu za Masarykovu univerzitu doc. Pavel Babica.
RECETOX byl v OBERONU zapojen s populační kohortou CELSPAC Young Adults. Zde tým pod vedením prof. Klánové sledoval hladiny ED v naší populaci, frekvence jejich výskytu a případné asociace s metabolickými onemocněními. Dále se tým z RECETOXu zabýval vlivem ED na jaterní a tukovou tkáň. Tým pod vedením doc. Pavla Babici zkoumal především schopnost ED způsobovat jaterní steatózu neboli ztučnění jater, což je onemocnění, kterým trpí odhadem až čtvrtina světové populace. Podařilo se zoptimalizovat in vitro testy s lidskými jaterními buňkami, pomocí kterých lze hodnotit potenciál ED a jiných chemikálií vyvolávat ztučnění jater. Skupina prof. Julie Dobrovolné pak experimentálně zkoumala schopnost ED ovlivňovat diferenciaci a vlastnosti lidských tukových buněk. Vědci z RECETOX byli také zapojeni do vývoje nových bioinformatických nástrojů umožňujících mapovat mechanismy zodpovědné za škodlivé účinky ED.
Klíčovým aspektem projektu pak bylo propojení získaných dat napříč zapojenými institucemi tak, aby vznikla komplexní znalost ED a na jejím základě navrhnout strategii pro testování jejich účinků na metabolismus.
„Poznatky, které projekt přinesl, pomohly rozklíčovat mechanismus působení metabolických disruptorů a kupříkladu najít další biomarkery, které umožní efektivněji a včas odhalit látky s tímto typem působení. Výstupem jsou také nově vyvinuté bioinformatické nástroje, výpočetní modely a experimentální metodiky, které poslouží nejen dalšímu vědeckému výzkumu, ale jsou nyní posuzovány na evropské úrovni pro použití v procesu registrace a povolování chemikálií nebo v dalších sektorech regulace chemických látek“ vysvětluje Pavel Babica.
Publikace:
Endocrine disruption of adipose physiology: Screening in SGBS cells
Cyanotoxin cylindrospermopsin disrupts lipid homeostasis and metabolism in a 3D in vitro model of the human liver
Combinatorial pathway disruption is a powerful approach to delineate metabolic impacts of endocrine disruptors - Bernal - 2022 - FEBS Letters - Wiley Online Library
AOP-helpFinder webserver: a tool for comprehensive analysis of the literature to support adverse outcome pathways development | Bioinformatics | Oxford Academic (oup.com)